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| 22.09.2021 | 11:00 | Lazio Roma | - | Reggina 1914 | 2:0 (0:0) | |
| 14:00 | Ascoli Calcio | - | Frosinone Calcio | 2:1 (0:0) | ||
| 15:00 | AC Milan | - | Como 1907 | 6:0 (2:0) | ||
| 15:00 | Brescia Calcio | - | Pordenone Calcio | 6:0 (2:0) | ||
| 15:00 | Hellas Verona | - | Venezia FC | 2:1 (0:1) | ||
| 15:00 | SSC Napoli | - | Benevento Calcio | 2:0 (1:0) | ||
| 15:00 | US Lecce | - | US Salernitana 1919 | 2:1 (2:1) | ||
| 15:00 | Genoa CFC | - | US Alessandria 1912 | 0:2 (0:0) | ||
| 15:00 | Torino FC | - | Virtus Entella | 3:0 (1:0) | ||
| 15:00 | Parma Calcio 1913 | - | US Cremonese | 3:2 (1:1, 2:2, 3:2) ap | ||
| 15:00 | Cagliari Calcio | - | AC Monza | 4:0 (2:0) | ||
| 15:00 | Bologna FC | - | Pisa SC | 2:3 (0:2, 2:2, 2:3) ap | ||
| 15:00 | Delfino Pescara | - | Spezia Calcio | 0:3 | ||
| 16:00 | Cosenza Calcio | - | FC Crotone | 3:2 (1:0) | ||
| 17:00 | Sassuolo Calcio | - | AC Perugia Calcio | 3:0 (0:0) | ||
| 23.09.2021 | 15:00 | L.R. Vicenza | - | Udinese Calcio | 3:5 (2:1, 3:3, 3:3) tab |
