H (Match allé) Red Bull Bragantino - Libertad 2:0 (1:0)
R (match retour) Libertad - Red Bull Bragantino 1:3 (0:1)
H (Match allé): 23.09.2021 00:15 R (match retour): 30.09.2021 00:15 vainqueur: Red Bull Bragantino
H (Match allé) Peñarol - Athletico Paranaense 1:2 (1:1)
R (match retour) Athletico Paranaense - Peñarol 2:0 (1:0)
H (Match allé): 24.09.2021 02:30 R (match retour): 01.10.2021 02:30 vainqueur: Athletico Paranaense