H (Match allé) FK Žalgiris - Maccabi Haifa 0:3 (0:1)
R (match retour) Maccabi Haifa - FK Žalgiris 2:0 (1:0)
H (Match allé): 28.09.2021 18:00 R (match retour): 20.10.2021 16:00 vainqueur: Maccabi Haifa
H (Match allé) Rangers FC - Hammarby IF 3:0 (1:0)
R (match retour) Hammarby IF - Rangers FC 1:2 (0:0)
H (Match allé): 28.09.2021 20:30 R (match retour): 20.10.2021 19:00 vainqueur: Rangers FC
H (Match allé) BFC Daugavpils - FK Minsk 0:4 (0:2)
R (match retour) FK Minsk - BFC Daugavpils 2:0 (1:0)
H (Match allé): 29.09.2021 13:00 R (match retour): 20.10.2021 13:00 vainqueur: FK Minsk
H (Match allé) APOEL Nikosia - FK Kairat 1:1 (1:1)
R (match retour) FK Kairat - APOEL Nikosia 1:0 (1:0)
H (Match allé): 29.09.2021 15:00 R (match retour): 20.10.2021 13:00 vainqueur: FK Kairat
H (Match allé) Zvijezda 09 Bijeljina - Trabzonspor 0:1 (0:1)
R (match retour) Trabzonspor - Zvijezda 09 Bijeljina 2:0 (0:0)
H (Match allé): 29.09.2021 15:00 R (match retour): 20.10.2021 13:00 vainqueur: Trabzonspor
H (Match allé) Gabala FK - AZ Alkmaar 0:4 (0:1)
R (match retour) AZ Alkmaar - Gabala FK 7:0 (4:0)
H (Match allé): 29.09.2021 15:00 R (match retour): 19.10.2021 17:00 vainqueur: AZ Alkmaar
H (Match allé) MTK Budapest - AC Sparta Praha 3:1 (2:1)
R (match retour) AC Sparta Praha - MTK Budapest 3:3 (1:1)
H (Match allé): 29.09.2021 16:00 R (match retour): 20.10.2021 14:00 vainqueur: MTK Budapest
H (Match allé) Septemvri Sofia - Akademia e Futbollit 3:0 (2:0)
R (match retour) Akademia e Futbollit - Septemvri Sofia 1:1 (1:0)
H (Match allé): 29.09.2021 16:00 R (match retour): 19.10.2021 14:30 vainqueur: Septemvri Sofia
H (Match allé) FK Csikszereda - Angers SCO 0:2 (0:1)
R (match retour) Angers SCO - FK Csikszereda 3:0 (0:0)
H (Match allé): 29.09.2021 17:00 R (match retour): 20.10.2021 18:00 vainqueur: Angers SCO
H (Match allé) Pogoń Szczecin - Deportivo La Coruña 3:0 (2:0)
R (match retour) Deportivo La Coruña - Pogoń Szczecin 4:0 (3:0)
H (Match allé): 29.09.2021 18:00 R (match retour): 20.10.2021 20:00 vainqueur: Deportivo La Coruña
H (Match allé) PAOK Saloniki - MŠK Žilina 1:5 (1:2)
R (match retour) MŠK Žilina - PAOK Saloniki 2:0 (0:0)
H (Match allé): 29.09.2021 18:00 R (match retour): 20.10.2021 16:30 vainqueur: MŠK Žilina
H (Match allé) 1. FC Köln - KRC Genk 2:4 (1:3)
R (match retour) KRC Genk - 1. FC Köln 3:1 (1:1)
H (Match allé): 29.09.2021 18:00 R (match retour): 19.10.2021 18:00 vainqueur: KRC Genk
H (Match allé) NK Domžale - Empoli FC 1:2 (1:1)
R (match retour) Empoli FC - NK Domžale 1:1 (1:1)
H (Match allé): 29.09.2021 19:00 R (match retour): 20.10.2021 19:00 vainqueur: Empoli FC
H (Match allé) St Patrick's Athletic - Crvena Zvezda 1:2 (0:2)
R (match retour) Crvena Zvezda - St Patrick's Athletic 2:0 (1:0)
H (Match allé): 29.09.2021 20:45 R (match retour): 20.10.2021 17:00 vainqueur: Crvena Zvezda
H (Match allé) KF Shkëndija 79 - Hajduk Split 0:2 (0:1)
R (match retour) Hajduk Split - KF Shkëndija 79 3:1 (2:1)
H (Match allé): 30.09.2021 14:00 R (match retour): 20.10.2021 17:00 vainqueur: Hajduk Split
H (Match allé) Rosenborg BK - FC Midtjylland 2:4 (1:1)
R (match retour) FC Midtjylland - Rosenborg BK 10:1 (3:1)
H (Match allé): 30.09.2021 18:00 R (match retour): 19.10.2021 15:30 vainqueur: FC Midtjylland